جهش ژنتیکی - de novo

تغییرات ژنتیکی که به صورت جهش‌های de novo (این یک اصطلاح لاتین به معنی از نو - anew - و یا از ابتدا - from the biginning - می باشد که طی فرآیند میوز می تواند یک خطای جدیدی ایجاد شود ) توصیف می ‌شوند  و می‌ توانند وراثتی یا پیکری باشند. در برخی موارد، جهش در تخمک یا اسپرم یک فرد رخ می ‌دهد اما در هیچ یک از سلول‌ های دیگر فرد حضور ندارد. در موارد دیگر ، بلافاصله پس از ادغام سلول اسپرم و تخمک ، جهش در تخمک لقاح یافته رخ می ‌دهد. (اغلب غیر ممکن است که بگوییم یک جهش de novo دقیقا چه زمانی رخ داده است). هنگامی که تخم لقاح یافته تقسیم می ‌شود، در جنین در حال رشد هر سلول حاصله دارای جهش خواهد بود. جهش ‌های de novo توصیف گر اختلالات ژنتیکی هستند که در آن یک کودکِ متاثر شده در تمام سلول‌ های بدنش دارای جهش است اما والدینش فاقد این جهش هستند ، و هیچ گونه سابقه خانوادگی از این اختلال وجود ندارد.

جهش ‌های: de novo یک تغییر ژنتیکی که برای اولین بار در یکی از اعضای خانواده در نتیجه جهش در سلول جنسی تخمک یا اسپرم یکی از والدین اتفاق می افتد یا اینکه تغییری که ناشی از جهش در سلول بارور شده تخم در ابتدای تشکیل آن است. به جهش de novo جهش جدید نیز گفته می‌شود.

جهش های جدید تغییرات در توالی ژنی است که از والدین به ارث نرسیده است. آن ها جهش های جدیدی هستند و در نسل های قبلی در خانواده ها وجود نداشت.در دهه گذشته ، یکی از بزرگترین چالش ها در تحقیقات ژنومیک ، تشخیص انواع بیماری زای قطعی از همه انواع بیماری زا است که با تعیین توالی نسل جدید شناسایی شده است. به دلیل عدم آگاهی ما در مورد تنوع کلی ژنوم و بیماری زایی انواع آن این کار بسیار پیچیده است. بنابراین ، به دست آوردن اطلاعات کافی در مورد انواع ژنوم در جمعیت عمومی ضروری است زیرا می توان از این داده ها برای تفسیر جهش های جدید  (DNMs)[1] در زمینه فنوتیپ بیمار در موارد بیماری ژنتیکی پراکنده استفاده کرد. گذشته از اینکه ما نیمی از ژنوم هر یک از والدینمان را به ارث می بریم ، اما با تعداد کمی از جهش های جدید متولد می شویم که در طول گامتوژنز و پس از مزدوج شدن گامت ها و تشکیل زیگوت رخ داده است. مطالعات توالی یابی ژنوم و اگزوم در والدین و فرزندان اولین بینش را در مورد تعداد و توزیع این جهش های جدید در سلامتی و بیماری ارائه کرده است و به عوامل خطری اشاره می کند که تعداد آن ها را در فرزندان افزایش می دهد. ثابت شده است که جهش های جدید باعث اصلی اختلالات ژنتیکی شدید اولیه مانند ناتوانی ذهنی ، اختلال طیف اوتیسم و سایر بیماری های رشدی می شود. در واقع ، بروز جهش های جدید در هر نسل توضیح می دهد که چرا این اختلالات کشنده تولید مثلی همچنان در جمعیت ما رخ می دهد. مطالعات اخیر همچنین نشان داده است که جهش های جدید عمدتاً منشأ پدری دارند و با افزایش سن پدری تعداد آن ها افزایش می یابد. هنگام لقاح ، یک زیگوت انسانی نیمی از ژنوم خود را از طریق تخمک از مادر و نیمی دیگر را از طریق اسپرم از پدر به ارث می برد. علاوه بر اطلاعات ژنتیکی که از نسلی به نسل دیگر منتقل می شود ، هر یک از ما با تعداد کمی تغییرات ژنتیکی جدید متولد می شویم - جهش های جدیدی که در طول تشکیل گامت ها یا پس از تشکیل زیگوت رخ داده است. علاوه بر این، جهش های جدید در طول زندگی پس از زایمان و بزرگسالی در سلول های سوماتیک و زایا ادامه می یابد. فقط جهش های موجود در سلول های زایا می توانند به نسل بعدی منتقل شوند. علاقه دیرینه ای به مطالعه فراوانی و ویژگی های جهش های نو در انسان وجود دارد ، زیرا این ها برای تکامل گونه بسیار مهم هستند و نقش مهمی در بیماری ها ایفا می کنند. ژنوم معمولی انسان در مقایسه با ژنوم مرجع انسانی در 4.1 تا 5.0 میلیون موقعیت متفاوت است. اکثریت قریب به اتفاق تنوع ژنتیکی مشاهده شده در ژنوم معمولی انسان مشترک است و بیش از 0.5 درصد از جمعیت آن را در نتیجه ترکیب مجدد ، انتخاب و انتقال نسل های مختلف به اشتراک می گذارند. در مقابل ، یک ژنوم معمولی انسان حاوی 40،000 تا 200،000 گونه نادر است که در کمتر از 0.5 از جمعیت مشاهده می شود. همه این تنوع های ژنتیکی ، باید حداقل یک بار در تکامل انسان به عنوان یک جهش ژرم لاین ژنتیکی در یک فرد رخ داده باشد. اشتباهات در هنگام تکثیر DNA می تواند منجر به جهش های جدید در نتیجه ترکیب غلط نوکلئوتیدها توسط DNA پلیمرازها شود.

تفاوت بین میزان بروز آسیب قبل از جهش زایی در DNA و میزان ترمیم آن میزان ایجاد جهش های نو را تعیین می کند. اغلب تصور می شود که جهش های ژرم لاین جدید از اشتباهات در تکثیر DNA در طول گامتوژنز ، به ویژه در سلول های اسپرم و پیش سازهای آن ها نشأت می گیرد. با این حال، ترمیم ناکارآمد ضایعات خود به خودی DNA همچنین می تواند منجر به جهش های جدید در حین اسپرماتوژنز شود ، زیرا تکثیر مداوم و دوره های کوتاه بین تقسیمات سلولی می تواند به زمان کمتری برای ترمیم این ضایعات منجر شود.

علاوه بر این ، در اووژنز ، جهش های خود به خودی DNA همراه با مکانیسم های ترمیم ناکارآمد ممکن است نقش برجسته تری داشته باشند.در حالی که میزان جهش معمولی انسان  10–8 × ‌1-1.8   در هر نوکلئوتید در هر نسل است ، جهش زایی به طور تصادفی در سراسر ژنوم رخ نمی دهد.

طبقه بندی ناهنجاری های کروموزومی

تغییرات عددی (Numerical)

انسان یک موجود دیپلوئید است. یعنی دو سری کروموزوم 23 تایی ( در مجموع 46 کروموزوم ) دارد. سیتوژنیک ‌دانان وضعیت کروموزومی طبیعی را در زنان و مردان به ترتیب به صورت 46,XX و 46,XY نشان می ‌دهند.

در زمان تشکیل سلول ‌تخمک یا اسپرم کروموزوم‌ های مشابه با یکدیگر جفت شده و سپس از هم جدا می ‌شوند. گاهی اوقات در روند جدا شدگی ممکن است اشتباهاتی رخ دهد و سلول‌ های اسپرم و تخمکی ایجاد شوند که یک کروموزوم کمتر یا بیشتر دارند. زمانی که یک سلول تخمک یا اسپرم طبیعی با این سلول ‌های تخمک یا اسپرم غیر طبیعی ترکیب شوند نتیجه آن تشکیل جنینی با تعداد کروموزوم ‌های کمتر یا بیشتر (45  یا 47 کروموزوم ) است. این اختلالات ناشی از خطای de novo در فرآیند میوز است. این تغییرات کروموزمی موارد زیر را شامل می شود:

A.      زمانی که تعداد کپی ‌های یکی از کروموزوم ‌ها بیشتر از حد طبیعی است. این اضافه شدگی می ‌تواند در کروموزوم ‌‌های جنسی و یا اتوزومال اتفاق بیافتد. اضافه شدن یک کروموزوم به سری کروموزوم‌ ها بدن اصطلاحاً تریزومی خوانده می ‌شود. یکی از شایع‌ ترین اختلالات کروموزمی تریزومی کروموزوم 21  است که باعث بروز سندرم داون می شود. اضافه شدن یک کپی از کروموزوم 13 (سندرم پاتو ) و کروموزوم 18 ( سندرم ادوارد ) نیز در برخی نوزادان ( این نوزادان با ناهنجاری‌ های شدید به دنیا می ‌آیند و به فاصله کوتاهی بعد از تولد یا در خردسالی فوت می ‌کنند ) مشاهده می‌ شود.

اضافه شدن کروموزوم‌ های جنسی X و Y نیز از جمله اختلالات کروموزمی مشاهده شده است. وجود یک کروموزم  X اضافه در مردان باعث بروز سندرم کلاین فلتر می ‌شود.

 اضافه شدن یک کروموزم X در زنان و همچنین مردانی با دو کروموزم Y نیز از ناهنجاری ‌های عددی مشاهده شده است.

B.       زمانی که تعداد کپی یکی از کروموزوم ‌ها کمتر از حد طبیعی است. فقدان یک کروموزوم در بدن به مونوزومی موسوم است. ناهنجاری ‌های حاصل از فقدان یک کروموزوم به حدی شدید است که در اکثر موارد جنین پیش از تولد سقط می‌ شود. تنها کروموزومی که به حالت مونوزومی در نوزادان و یا بزرگسالان مشاهده می ‌شود کروموزوم X است و این افراد به سندرم ترنر مبتلا هستند.

C.      زمانی که یک کپی بیشتر از تمامی کروموزوم‌ ها وجود داشته باشد. زمانی از هر نسخه کروموزوم سه تا در سلول‌ ها وجود داشته باشد تریپلوئیدی رخ می ‌دهد. این وضعیت نیز همانند بسیاری از ناهنجاری ‌های کروموزومی با زندگی منافات دارد و باعث سقط جنین می‌شود.

تغییرات  ساختاری

گاهی اوقات ساختار کروموزوم ‌ها تغییر پیدا می‌ کند به طوری که مواد کروموزومی شکسته شده و در ترکیب جدید دوباره به هم متصل می ‌شوند . در این حین امکان دارد بخش‌ هایی از کروموزوم‌ ها حذف یا اضافه شوند. این تغییرات ساختاری نیز در حین مراحل تشکیل تخم و اسپرم و یا بعد از لقاح و در مراحل اولیه رشد و نمو جنین رخ می ‌دهد. گاهی اوقات نیز این تغییرات از والدین به ارث می ‌رسند.

برخی از این تغییرات متعادل (balanced) بوده و در آن میزان ماده ژنتیکی کم یا زیاد نمی ‌شود. اما تغییرات نامتعادل (unbalanced) با کم یا زیاد شدن ماده ژنتیکی همراه است.

این تغییرات موارد زیر را شامل می ‌شوند:
الف) جابه‌جایی ‌های کروموزومی (ترانسلوکاسیون)

گاهی اوقات قطعه‌ای از یک کروموزوم اتوزومال و یا کروموزوم جنسی شکسته شده و با قطعه کروموزومی دیگری جابه‌جا می‌شود. این جابه‌جایی می ‌تواند یک طرفه یا دو طرفه باشد.

 از آن جایی که عملکرد ژن ‌ها در مکان‌ های متفاوت تغییر می‌کند ترانسلوکاسیون‌ ها تظاهرات بالینی در افراد به همراه خواهند داشت. ترانسلوکاسیون ‌ها از جمله تغییرات متعادل محسوب می ‌شوند. ترانسلوکیشن ها خودشان به دو صورت ذیل دیده می شود.

-  reciprocal: انتقال متقابل یک ناهنجاری کروموزومی است که در اثر تبادل قطعات بین کروموزوم های غیر همولوگ ایجاد می شود. دو قطعه جدا شده از دو کروموزوم مختلف تغییر می کند. 

 : Robertsonian یک ناهنجاری کروموزومی است که در آن نوع خاصی از کروموزوم به دیگری متصل می شود. این شایع ترین شکل انتقال کروموزومی در انسان است که از هر 1000 نوزاد متولد شده 1 مورد را درگیر می کند.

ب) حذف‌ های کروموزومی ( deletion )

در این حالت بخش کوچکی از کروموزوم ‌ها حذف می ‌شود. اگر این بخش حذف شده حاوی اطلاعات مهمی برای تکامل و انجام عملکرد های حیاتی بدن باشد تظاهرات بالینی آن به صورت ناهنجاری‌ و بیماری در فرد مشاهده می‌ شود.

اگر این حذف‌ها بزرگ باشند با حیات منافات داشته و باعث سقط جنین می ‌شوند . از جمله سندرم‌ هایی که در اثر حذف کروموزمی مشاهده می ‌شود سندرم فریاد گربه است .این سندرم در اثر حذف قطعه کوچکی از کروموزوم شماره 5 رخ می ‌دهد و با اختلالات متعدد همراه است از جمله آن صدای گریه نوزاد مشابه فریاد گربه همراه است.

ج) اضافه شدگی‌کروموزومی ( duplication ) :اضافه شدن بخشی از کروموزوم نیز با به هم ریختن تعادل ژنی در بدن ممکن است با اختلالات بالینی متعدد همراه باشد.

د) وارونگی (اینورسیون) و کروموزوم‌ های حلقوی :گاهی اوقات قطعه ‌ای از کروموزوم شکسته و به صورت وارونه دوباره متصل می ‌شود (تغییر متعادل ). گاهی اوقات نیز دو انتهای کروموزم به یکدیگر متصل شده و یک کروموزوم حلقوی تشکیل می‌ شود که احتمال از بین رفتن و گم شدن بخشی از ژنوم در نقطه اتصال انتهایی وجود دارد. همچنین به دلیل ساختار خاص کروموزوم‌ های وارونه یا کروموزوم‌ های حلقوی، در زمان تقسیم و تشکیل سلول ‌های تخم یا اسپرم اختلالاتی رخ می ‌دهد که نتیجه آن بالا رفتن احتمال بروز سقط‌ جنین و یا به دنیا آمدن فرزندانی حامل اختلالات کروموزمی نامتعادل خواهد بود که مشکلات تکاملی و رفتاری را به همراه خواهد داشت.

ز) زمانی که فرزند هر دو کروموزوم خود را از یک والد به ارث می ‌برد ( دیزومی تک والدی ).معمولاً هر فرد یک کروموزوم را از مادر و یک کروموزوم را از پدر به ارث می‌ برد. اما در مواردی هر دو یکی از کروموزوم ‌ها یا بخش‌ هایی از آن ها از یک والد به ارث می‌ رسد . این حالت را دیزومی تک والدی می ‌نامند. به دلیل وجود تغییرات اپی ‌ژنتیکی روی کروموزوم‌ ها ممکن است تعدادی از ژن ها در نسخه پدری و یا مادری خاموش شوند که این مسئله می‌ تواند باعث اختلالاتی در فرزندان شود . به عنوان مثال دیزومی تک والدی کروموزم 15 در صورتی که دو کروموزوم از پدر به ارث برسد باعث بروز سندرم آنجلمن و زمانی که دو کروموزوم از مادر به ارث برسد باعث بروز سندرم پرادر ویلی می‌ شود.

موزاییک کروموزومی  :تعداد و ساختار کروموزوم ‌های تمامی سلول‌ های بدن در بیشتر افراد مشابه یکدیگر است. اما افرادی نیز وجود دارند که در بدن خود رده‌ های مختلف سلولی‌ با تعداد و یا ساختار های متفاوت کروموزومی دارند . وضعیت این افراد همانند موزاییک ‌های کف یک اتاق به صورت آمیزه ‌ای از الگو های متفاوت کروموزمی است به همین دلیل به این وضعیت موازییک گفته می ‌شود. در این حالت ساختار و تعداد سلول ‌های رده ‌ای از سلول‌ ها طبیعی و رده ‌ای غیر طبیعی است. درصد رده‌ های طبیعی و غیر طبیعی در بافت‌ های مختلف بدن ممکن است تفاوت کند. شدت علائم بالینی ناشی از تغییر کروموزومی نیز به درصد سلول‌ های تغییر یافته بستگی دارد.

عامل ایجاد جهش de novo چیست؟

جهش های ژرم لاین نو ( DNMs) تغییرات ژنتیکی در افراد است که در اثر جهش زایی در گامت های والدین در طول تخمک گذاری و اسپرماتوژنز رخ می دهد.

آیا جهش های جدید منتقل می شوند؟

جهش های جدید یا de novo تغییرات جدید در توالی ژنی است که در هیچ نسل قبلی وجود نداشته است و در خانواده اجرا نمی شود . در این حالت مادر و پدر هر دو نسخه طبیعی ژن را دارند. جهش های نو در نمودارهای شجره نامه ژنتیکی ظاهر نمی شود . تعدادی سناریو وجود دارد که در آن ها جهش های جدید می تواند رخ دهد.

1)      جهش در یک سلول جنسی از والدین رخ می دهد ، یعنی جهش BEST1  فقط در سلول اسپرم یا سلول تخمک والدین وجود دارد ، اما همه سلول های دیگر در آن والد طبیعی هستند . سپس جهش به جنین در حال رشد منتقل می شود و همه سلول ها حاوی نسخه جهش یافته ژن خواهند بود . در این سناریو ، جهش de novo می تواند به عنوان جهش موروثی به نسل بعدی منتقل شود.

2)      هنگامی که تخمک بارور شده و شروع به تقسیم می کند ، برخی جهش های بیماری زا رخ می دهد. اگر این امر در اوایل رشد اتفاق بیافتد ، قبل از اینکه سلول ها برای تولید انواع بافت ها و اندام های مختلف بدن تخصص پیدا کنند ، تک تک سلول های جنین در حال توسعه حاوی یک کپی از جهش هستند . در این حالت ، جهش در سلول های تخمک / اسپرم که فرد تولید می کند بیان می شود ، به این معنی که جهش می تواند به نسل های بعدی منتقل شود.

3)      جهش های نو در مراحل بعدی رشد جنین می تواند در سلول های منفرد رخ دهد. در این حالت ، با تکامل بیشتر جنین ، همه سلول های برآمده از سلول تک جهش یافته حاوی جهش هستند . این بدان معناست که برخی از سلول های بدن حاوی جهش هستند در حالی که برخی دیگر این پدیده را ندارند ، پدیده ای که موزاییک نامیده می شود. در مورد BEST1 ، اگر جهش در سلولی رخ دهد که به رشد چشم کمک می کند ، جهش می تواند باعث بیماری شود . ممکن است جهش در تخمک یا سلول های اسپرم فرد وجود نداشته باشد ، اگر این اتفاق بیفتد ، بیماری منتقل نمی شود .

جهش های جدید به ندرت اتفاق می افتند ، اما می توانند توضیح دهند که چگونه یک بیماری ژنتیکی ایجاد می شود در حالی که سابقه قبلی در خانواده وجود نداشته است . جهش جدید می تواند در نسل های آینده به عنوان جهش های ارثی منتقل شود .

یک فرد چند جهش de novo دارد؟

به طور متوسط هر فرد حدود 70 جهش جدید دارد که در کد ژنتیکی والدین آن ها وجود ندارد . همچنین مشخص شده است که سلول های اسپرم و تخمک از والدین مسن تر دارای جهش های بیشتری هستند .

آیا جهش های de novo غالب هستند؟

یک مفهوم جالب در جهش های جدید در اینجا مشخص شده است که آن ها غالب اتوزومی هستند که در آن هر نسلی تحت تأثیر قرار می گیرد و 50 درصد فرزندان تحت تأثیر قرار می گیرند .

ü      با توجه به مطالب گفته شده جهش های De novo جهش های ژنتیکی هستند که در والدین وجود ندارند اما ممکن است باعث ایجاد بیماری در جنین شوند . محققان توانستند با یک تکنیک ، تعداد حذف یا کپی قطعات DNA و تغییر توالی مولکول DNA را شناسایی کنند . تعیین وجود این مناطق ، نقش مهمی در تشخیص یا پیش بینی بیماری ژنتیکی دارد .

این روش علاوه بر تشخیص بیماری های ارثی و جهش های De novo قادر به تشخیص جنین با تعداد کروموزوم های غیر طبیعی در سطح ژنوم نیز است .

رفرنس :

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fgene. 2018.00315/full

https://genomebiology.biomedcentral.com/articles/10. 1186 / s13059 - 016-1110-1

 https://www.ucl.ac.uk/ioo/research/research-labs-and-groups/carr-lab/bestrophinopathies-resource-pages/what-causes-8

https://www.pnas.org/content/115/8/E1859

https://elifesciences.org/articles/46922

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1002/aur.198

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5720651/

https://medicalxpress.com/news/2015-12-rare-diseases-de-novo-mutation.html